产业链开始行动了中国制药或将开启“电动车时刻”

  西安交大第一附属医院蛋白质科学与噬菌体研究所负责人刘冰，5月来北京参加了他本人经历的第一个AI制药行业会议。

  在会上，他与国家人口健康科学数据中心、科研机构、AI平台和药企进行了广泛沟通。近几年，作为制药行业的游戏规则改变者，已开始取得慢慢的变多的进展。产业链也在悄然打通中，开始了初步的协同合作。

  中国医药创新正处于变局之中。业界认为，与欧美有一定距离的国内制药行业，有望迎来类似电动车的弯道超车时刻。

  过去多年，不得不承认，在医药创新上，中国距离美国还有很大的差距。美国仍是当今新药上市最多的国家。根据IQVIA的报告，2021年美国上市了72种NAS药物，其中44种被美国食品药物管理局评为“首创新药”，占比超过60%。

  相比之下，虽然中国创新药占比也大幅度的提高，但中国工程院院士乔杰表示，中国90%以上的原创药物仍来自国外。大部分国产创新药是模仿改剂型，有些甚至仅改了结构，疗效没有提高，“原创是打引号的原创”。

  在原创问题上，对热门靶点的重复研发，尤受诟病。肿瘤药物研发专家黄文林将疾病类比成一把锁，靶点就像锁芯，只有找到锁芯并研究出锁芯的内部结构，才能研发出“钥匙”。据悉，人类细胞中容易成药的靶点只占30%左右，并且在上百年时间中也做得差不多了。受困于未能找到新靶点，国内企业大部分在热门靶点上内卷和“伪创新”，不仅造成资源浪费，也让行业无法参与国际竞争。

  这样的状况令人担忧。“医药生物已成为大国竞争的重要领域。”有业内人士告诉数智前线年底，美国商务部将中国军事医学院和他的下属11个研究机构列入实体清单，生物科学技术的大国竞争已拉开序幕，自主可控慢慢的变重要。

  一些行业人士将国内医药创新状况，与类比，甚至认为医药创新落后于芯片业。“旗下海思曾进入全球半导体十强，但在2022年全球药企50强中，排在最前的恒瑞医药仅位列第32位。”

  不过，随着近些年政策制度、行业认知和竞争形势的变化，医药创新正在改变。整个行业都在强调原创技术、原创靶点。为了加速创新，一些新技术包括人工智能被引入。

  AI制药是利用大模型、机器学习、深度学习等进行靶点发现、化合物筛选、临床试验研究等。2012年，全球首家AI制药公司成立。

  “目前，AI制药已从概念走向规模化验证期，并取得里程碑进展。”国投招商董事总经理甘泉介绍，全球有30款人工智能参与的药物，进入临床试验阶段，其中有两款来自中国。而有药物专业的人介绍，最近6年全球新研发的抗肿瘤药物都有AI参与。

  英矽智能联合首席执行官任峰博士告诉数智前线，他们在实际业务中发现，美国药企因资金量更充足，对新技术抱有“宁可失败也不愿错过”的态度，比国内激进很多，基本都与AI公司有合作，一些企业一年就签署20多个合作项目。中国企业则处于“用小投资试探”的过程中。

  甘泉称，在与药企的交流中发现，他们逐渐重视AI技术的开发应用，已具备采用AI的根本驱动力。医药行业有“双十定律”，十年、十亿美金的投入，研发周期长、失败率高，成本也高。再加上国内外医保控费，国采进一步压缩创新药生命周期以及药厂利润，“这成为企业在创新药上启动AI的首要驱动力。”而AI算力算法，包括大模型技术的演进，也为新药研发提供更强“炮弹”。

  2018年到2020年间，中国成立多家AI制药公司。目前，一些医药研发项目进入临床一期，其中英矽智能一个项目已进入临床二期，整体进展较快。

  “这是一个机遇。”刘冰对数智前线说。他认为当下特别像“新能源车的引入，汽车业忽然出现一个新事物，某一些程度上，大家的起点被拉平了一样。而在众多企业的共同努力下，中国将一些海外企业忽视的机会抓到手里，进入行业第一梯队，是没问题的”。

  刘冰认为，医药行业也会迎来自己的“新能源车时刻”。中国医药市场规模位居全球第二，仅次于美国。据他了解，国内从事AI制药的人慢慢地多，业务量慢慢的变大。“行业确实在蒸蒸日上。”

  任峰则认为，欧美药企动辄都数百年历史，中国与其在技术积累上差距较大。但AI制药对于整个行业来说，国内外启动时间相差只有几年。通过AI来加速国内创新药研发，有可能成为中国创新药弯道超车的机会。

  业界人士告诉数智前线，AI已参与到药物研发各环节，覆盖了药物发现、临床前研究、临床研究、审批上市四个阶段。

  在药物发现阶段，最困难的是靶点的发现和验证。传统靶点发现大都集中在研究机构，采用的是研究生物学机制，并与疾病相关联。但这种方式已特别难找到靠谱新颖的靶点。AI制药界目前通过人工智能学习文献、专利和临床报告，尤其是人体组学数据，协助发现新靶点。利用人工智能，约翰斯霍普金斯大学、英矽智能、清华大学等对“渐冻症”发现并证实18个靶点，可减缓病情发展。

  当靶点确定后，就要寻找小分子化合物或抗体，来抑制或激发它，进行疾病治疗。这时可通过生成式AI，设计和筛选小分子，这是人工智能目前做的最多的一个方向。AI还可设计更优的合成路线，让生产所带来的成本更低。在AI的加持下，大幅度减少试错成本。肿瘤药从早期靶点到临床前候选化合物选择，只需3~6个月，过去则至少2~3年，效率提升不可想象。

  在临床前研究中，AI发挥的作用之一是“老药新用”。通过数据学习分析，它能发现新靶点和不同疾病的关系，比如一个靶点既可治疗癌症，也可治疗病菌感染，就可以把上市或研发中的药物与疾病再匹配验证，扩大药物医治范围。

  在临床试验阶段，AI的用途之一是学习过去的临床经验，设计更优的临床方案。目前，国内整体临床研究水平有待提升，中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖最近表示，国产首创药在国内做一期临床设计的只有2个，而中国临床专家也没机会参与到进口药临床设计中。业界认为，AI有助于提高临床试验能力。

  在西安，刘冰教授与华为云合作，在抗生素研发中获得重要进展。目前所有抗生素都是用百年前发明的古老方式发现，即从土壤自带的杀菌小分子或自然界里的细菌分离出来，再优化成抗生素。但这种方式已有36年没有新发现。刘冰没有传统老路可走，幸运的是，他从对细菌的天敌噬菌体的研究中，学习到一些全新杀菌机制。

  此后，刘冰与华为云探索抗生素新的研发路径，他称之为“自然启示与AI相结合的路径”。由刘冰团队从新的杀菌机制中，寻找新靶点，并发现第一个小分子化合物，实现“从0到1”；再通过华为云盘古药物分子大模型，获得更多潜在小分子化合物，实现“1到N”。最后，经过湿实验及临床试验验证，确实是可行的。该过程也从此前至少两三年起，缩短到数月。

  “从1到N，是我们迄今为止最大的收获。如果靠传统方式，我们几个人的团队，简直是天方夜谭。”刘冰称。而前期采用噬菌体公开研究数据，也没有成本。如果像欧美企业那样积累大型数据库，是很难想象的。“人工智能为没有太多物质基础的科研人员，提供了做新药研究的平台，不让大公司垄断基础科研机会。”

  目前，刘冰团队研发获得三个主要进展：其一，发现了与新靶点有关的已上市药物，正在申请抗菌专利，有望实现老药新用；其二，找到近20个新的小分子，这是一类全新类别、全新靶点的抗生素，正在专利申请中；其三，解释了一个常见中药成分的杀菌机理，对用现代科学解释中医理论提供重要例证。

  刘冰团队以及更多团队的进展，给国内AI制药产业链带来信心，也某些特定的程度上加速了华为云盘古分子药物大模型走向市场。数智前线获悉，该模型采用全新自主架构，使用17亿训练数据，可实现小分子生成、70多个定向目标优化、80多种属性预测等，并形成干湿实验的数据闭环。目前其生成的分子结构中，99.9%是新颖的分子结构。

  微芯生物基于盘古药物分子大模型，将药物设计效率提升了33%，设计出的分子结合能提升了40%，极大的加速了肿瘤领域的创新药研发。

  旺山旺水首席科学家薛峰称，该公司刚把AI技术引入到中枢神经系统创新药研发中。在靶点发现中，AI一般是通过对比患者和健康人群生物组学数据，找到新靶点。但一些平台在生物组学大数据分析流程上断点多、要安设和切换多个工具。“在华为云一站式AI辅助药物研发平台上，我们构建了各类生物组学的大数据分析流程，我们所有新靶点都基于这个流程发现。”薛峰称，效率提升2-3倍。

  分子优化是AI平台的关键。薛峰称，由于血脑屏障，很多药物分子很难进入大脑，要找到非常好的分子结构。“华为云今年改进最好的是共价阻断分子设计，靶向性好，进行分子优化出来排名第一的化合物，比我们后来设计的效果好很多。”

  “在化合物属性预测方面，我们对毒理要求非常高。”薛峰说。在化合物属性预测环节，该平台针对中枢神经系统药物的低毒性、高靶向性、易吸收都进行了考虑，准确率接近湿实验验证结果，节省实验时间和资金成本60％以上。

  “我们看到整个药物设计的周期能缩短75%。”华为云EI服务产品部部长尤鹏称，“整个中国药物研发具备弯道超车机会。”

  AI制药需要打通产业链，建立生态。业内人士称，目前每个环节都有需要改进的地方，但最急迫的是数据。“大家用的都是公开数据，基本上没有独有数据，而且很多地方数据量都不够，尤其是跟病人相关的临床数据。”一位资深人士告诉数智前线，“导致AI生成或预测的一些东西不是特别准。”

  5月18日，在北京昌平生命谷举办的2023年首届华为云AI新药研发论坛上，数据问题也是会议焦点之一。国家人口健康科学数据中心副主任尹岭开场就介绍了其所在数据中心与药物研究相关的数据库建设情况。根据介绍，目前已建立药物靶点数据库、天然小分子药物数据库、国家基本药物数据库、全国药物不良反应数据库，以及根据公司要求建设的美国、欧洲及日本相关数据库，如美国在研心血管药物数据库等。尹岭期望这些定期更新的数据库，能与AI制药实现联动。

  “目前我们很多数据库都来自国外，如果做自己的数据库，完全有可能是在这个新赛道上，产生自有知识产权的AI模型。”江苏运动健康研究院院长、东南大学生物科学与医学工程学院院长顾忠泽分析。

  东南大学目前在一个前沿路径上探索数据问题，即做器官芯片，并和AI结合，以此探索制药创新。器官芯片可进行细胞培养，模拟器官或系统活动、力学和生理反应，也是一种人工器官。目前东南大学人体器官芯片可完成40个通量实验，相当于在手掌大小的一块芯片上完成40个老鼠实验。去年，他们与恒瑞医药提交了中国第一个新药研究申请（IND）。

  器官芯片可以工业化地生产数据，不像养小鼠做实验那样“农业化”地生成数据，因此更适合海量数据的人工智能大模型。而器官芯片与大模型的结合，在潜在靶点、药理和毒理学的评价上有望带来创新。

  除了数据，“从产业链来看，期望下游药企能越来越拥抱AI。”一位资深人士对数智前线年，更多AI制药公司开始在国内创办，但当时大部分国内药企并不相信AI能帮他们进行药物研发。“现在，一些药企已开始与AI公司建立合作，这是一个好趋势，但产业高质量发展需要更加多传统药企拥抱AI。”这需要产业链及生态的打通和推动。

  AI制药的产业链很长，产业链如何聚合协作，是当下焦点。“我们现在最大的问题就在于，不管是药物研究的人、生命基础科学研究的人，还是下游开发药物的人，这些环节都是脱节的，更别说IT（信息科技 ）、BT（生物科学技术）之间的脱节。”北京生命科学研究所高级研究员黄牛说。

  “目前产业链还没有打通。”北京两化联合联盟董事长闫同柱说，“谁来打通？可能有行业头部企业，也有网络站点平台公司，类似于链长制，围绕着比如昌平生命谷中上下游企业组成一个生态，用平台方式把大家连接起来，把各种需求打通，未来AI制药是大融合阶段。”目前，华为云已有动作。如它与昌发展打造了昌平生命谷健康云创新中心，并计划以此为起点，服务全国100家生物医药产业基地。

  “AI制药对于医药行业是一种颠覆式创新，是game changer（游戏规则改变者）。”华为云EIHealth医疗智能体负责人乔楠说，国内制药行业本身是一个很饱和的市场，所以下一阶段对于药企而言，拥抱AI和新技术，改善制药业的创新水平，将很重要。